Isaac of Antioch, auch Isaac the Great genannt (gestorben um 460), syrischer Schriftsteller, wahrscheinlich Priester einer unabhängigen syrisch-christlichen Kirche und Autor einer Fülle theologischer Literatur und historischer Verse, die Ereignisse in Rom und Kleinasien beschreiben.
Laut byzantinischen Chronisten des 5. Jahrhunderts stammte Isaac aus Amida in der Nähe des modernen Erzurum in der Türkei. In Rom verfasste er Verse über die Bürgerfeste von 404 und die Eroberung Roms durch die Westgoten unter Alaric im Jahr 410. Während späterer Reisen wurde er aus unbekannten Gründen von den Byzantinern in Konstantinopel kurzzeitig inhaftiert.
Isaac ließ sich dann mit der christlichen Gemeinde in Antiochia, dem heutigen Antakya, Türkei, nieder und erhielt wahrscheinlich heilige Befehle von einem jakobitischen Bischof, dem Oberhaupt der miaphysitischen Christen, einer syrischen Kirche, die betonte, dass Christus eine Natur habe (siehe Syrisch-Orthodoxe Kirche).
Isaac wird ein langwieriger poetischer Bericht über die Zerstörung Antiochias durch das Erdbeben im Jahr 459 zugeschrieben. Er ist auch der renommierte Autor von zwei Sammlungen von Werken, die 60 bzw. 40 mēmrē oder poetische Diskurse enthalten. Diese Schriften und eine Reihe von Kommentaren zu theologischen und asketischen Themen werden heute allgemein von zeitgenössischen Gelehrten als das Werk von vielleicht drei gleichnamigen Schriftstellern angesehen, die in oder über Antiochia leben, aber unterschiedliche theologische Ansichten vertreten. Die Werke wurden herausgegeben von G. Bickell, Sancti Isaaci Antiocheni, Doktor Syrorum, Opera Omnia, 2 vol. (1873–77; „Vollständige Werke des Heiligen Isaak von Antiochien, Doktor der Syrer“) und von P. Bedjan Sancti Isaaci Syri Antiocheni homiliae syriacae (1903; „Syrische Predigten des Heiligen Syrischen Isaak von Antiochien“).
