Thalidomid, eine Verbindung in der Medizin, die ursprünglich als Beruhigungsmittel und Antiemetikum verwendet wurde, bis entdeckt wurde, dass sie schwere fetale Missbildungen verursachte. Thalidomid wurde Mitte der 1950er Jahre in Westdeutschland entwickelt und induzierte Schläfrigkeit und Schlaf. Das Medikament schien ungewöhnlich sicher zu sein, mit wenigen Nebenwirkungen und geringer oder keiner Toxizität, selbst bei hohen Dosen. Weitere Tests ergaben, dass Thalidomid besonders gut zur Linderung von Übelkeit und anderen Symptomen im Zusammenhang mit morgendlicher Übelkeit bei schwangeren Frauen geeignet ist. Die potenziell schädlichen Wirkungen des Arzneimittels auf die Feten bestimmter Säugetiere wurden während der Tests nicht erkannt.
Teratogene Wirkungen
Thalidomid wurde ab 1958 in mehr als 40 Ländern zur Behandlung der morgendlichen Übelkeit auf den Markt gebracht. Es wurde bald festgestellt, dass es teratogene Wirkungen hat und bei Säuglingen, die von Müttern geboren wurden, die das Medikament während der frühen Schwangerschaft eingenommen hatten, schwere Missbildungen hervorrief. Dazu gehörten Phokomelien („Robbenglieder“, bei denen sich die langen Knochen in Armen und Beinen nicht entwickeln) und andere Deformitäten wie das Fehlen oder die Fehlbildung des Außenohrs, Fusionsdefekte des Auges und das Fehlen der normalen Öffnungen des Magen-Darmtrakt. Feten sind nur im Zeitraum von 27 bis 40 Tagen nach der Empfängnis für die Wirkung des Arzneimittels anfällig, aber das Arzneimittel verursachte dennoch Deformitäten bei geschätzten 5.000 bis 10.000 Säuglingen. Als diese Effekte bekannt wurden, wurde Thalidomid 1961–62 vom Markt genommen. In den Vereinigten Staaten hatte die Food and Drug Administration (FDA) Thalidomid nur langsam zugelassen, so dass es dort nie für die klinische Verwendung verteilt wurde.
Über viele Jahre war der Mechanismus, durch den Thalidomid beim Menschen Geburtsfehler verursachte, nicht vollständig verstanden. In den späten 1950er Jahren vermuteten Ärzte und Pharmakologen wenig, dass Thalidomid bei einem Fötus Deformationen verursachen könnte. Das Problem wurde auch durch die Tatsache erschwert, dass Thalidomid nur zu bestimmten Zeiten in der Entwicklung des menschlichen Fötus schädlich ist. In den 1990er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass Thalidomid ein starker Inhibitor der Angiogenese (Blutgefäßbildung) ist. In den frühen 2000er Jahren zeigten Forscher, die die Auswirkungen von Thalidomid auf die Entwicklung von Gliedmaßen in Hühnerembryonen untersuchten, dass die Hemmung der Angiogenese durch das Medikament zur Fehlbildung von Gliedmaßen während der Entwicklung des Fötus beitrug. Sie fanden auch heraus, dass die Exposition der Embryonen gegenüber Thalidomid zu einer vorübergehenden Hemmung der Gefäßentwicklung in bestimmten Geweben des sich entwickelnden Kükens führte, jedoch einen dauerhaften Verlust von Gefäßen in anderen Geweben verursachte. Ob die Embryonen mit Extremitätendefekten starben oder überlebten, hing in erster Linie vom Zeitpunkt der Arzneimittelexposition ab. Es wurde vermutet, dass die Gewebeselektivität und der Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung die zugrunde liegenden Faktoren für die Variabilität und das Ausmaß der Missbildung sind, die bei Menschen beobachtet wurden, die Ende der 1950er und Anfang der 1960er Jahre mit Thalidomid-bedingten Extremitätendefekten geboren wurden.
Thalidomid bindet an ein als Cereblon bekanntes Protein, das normalerweise während der Embryonalentwicklung aktiv ist. Obwohl die genaue Rolle von Cereblon bei der Entwicklung nicht genau bekannt ist, hat die Forschung gezeigt, dass seine Bindung an Thalidomid zu Abnormalitäten bei der Entwicklung von Flossen und Gliedmaßen bei Zebrafischen bzw. Hühnerembryonen führt. Es ist unklar, ob die hemmenden Wirkungen des Arzneimittels auf die Angiogenese und seine Bindung an Cereblon bei der Erzeugung von Extremitätendefekten zusammenwirken.
